イノベーションハブ：香港はいかにして細胞・遺伝子治療の未来を形作っているのか

香港は、世界の細胞・遺伝子治療（CGT）分野において、急速に重要な役割を担う存在として台頭している。香港は、その独自の地理的優位性と優秀な科学者たちを活かし、高コストや製造の複雑さ、適用範囲の限定といった業界の主要な課題に対し、国際的な影響力を持つ革新的なソリューションを次々と生み出している。

InnoHKの腫瘍免疫学センター（COI）の共同ディレクターであるタク・ワー・マック博士は、細胞・遺伝子分野は現在転換期を迎えており、新たな発想が求められていると考えている。「CAR-T療法に対する当初の熱狂的な期待から、多くの人が腫瘍学分野での急速かつ広範な普及を予想していました」と博士は振り返る。「しかし、この技術は血液悪性腫瘍においては革新的な成果を上げていますが、より広範な分野、特に固形腫瘍への普及は遅れており、はるかに困難な課題となっています」と博士は指摘する。

同時に、マック氏は、自家細胞療法の欠点、すなわち法外な価格、製造の複雑さ、そして拡張性の限界などがますます明らかになってきていると指摘する。「特に、高額な治療を支援するための償還制度や公的医療制度がまだ導入されていない市場や、保険制度が急激な初期費用に対応できる規模ではない市場では、資金調達は依然として大きな世界的な障壁となっている」とマック氏は述べる。結局のところ、ごく少数の患者しか購入できないような画期的な新薬に、一体何の意味があるのだろうか？

その代わりに、マック氏は、細胞と遺伝子の分野を再構築する多様な新しい手法が登場すると予測しており、香港は後発の優位性と意欲的な新世代の科学者たちを活用することで、その先頭に立つことができると考えている。

「iPSC由来の免疫細胞は、拡張性があり、すぐに利用できるソリューションを提供し始めています。遺伝子編集ツールはT細胞の機能を強化し、ガンマデルタT細胞や腫瘍浸潤リンパ球といった新しいタイプの免疫細胞は治療の可能性を広げています。さらに、特に刺激的なのは、これらの最先端のアプローチの多くが、まさに私たちの身近な場所で開発され、実験されていることです」と彼は断言する。

コスト重視の代替案

実際、香港で急速に発展している細胞・遺伝子治療分野の特徴の一つは、より安価で投与が容易な治療法、そしてグローバル・サウスの発展途上国という状況により適した治療法を求める動きである。例えば、香港中文大学（CUHK）は、CAR-T療法に代わる部分的な選択肢として、自家幹細胞移植（ASCT）の科学的研究を進めている。

香港中文大学（CUHK）のケニー・レイ教授とそのチームは、自家幹細胞移植（ASCT）を臨床的に妥当で経済的に持続可能な処置として推進しています。末梢血幹細胞を利用することで、より侵襲的な従来の骨髄採取を回避しています。このアプローチは管理可能な毒性と低い死亡率を示しており、コストと資源配分を重視する医療システムにとって貴重な選択肢となっています。臨床腫瘍学部門のレイ教授は、このアプローチにより医師は全身麻酔下での従来の骨髄採取を回避できるため、地元の患者にとってよりアクセスしやすく、価格が抑えられた選択肢となると述べています。「現在、移植関連の毒性は十分に特徴づけられ、一般的に管理可能であり、死亡率は5％未満となっています。さらに、生着は通常11～12日以内に起こり、その後患者は急速に安定し、比較的最小限のフォローアップで済むことが多い」とレイ教授は説明しています。

対照的に、CAR-T療法には重大な副作用が伴う。患者は長期にわたる血球減少症、B細胞無形成症、または免疫不全を経験する可能性があり、長期にわたるモニタリング、輸血、感染症の治療、および静脈内免疫グロブリン療法が必要となる。「これらの長期的な必要性は、治療自体の高額な費用と相まって、患者と医療システムの両方にとって全体的な負担を大幅に増加させる」と彼は説明する。

レイ氏は、ASCT（自家幹細胞移植）はその後のCAR-T療法を妨げるものではなく、むしろ臨床医や医療システムが利用できる治療手段を拡大する上で重要な役割を果たすことができると強調している。つまり、このアプローチが成熟したことで、移植失敗後に真に必要とする患者に、この高額で高強度の治療を優先的に提供することが可能になるのだ。

「その意味で、ASCTは香港の患者にとって、臨床的に有効で、操作も簡単で、経済的にも持続可能な、確かな第一選択肢であり続けています。実績があり、全身への影響も少ないことから、適切な場合には第二選択肢として推奨します。一方、物流面で課題が多く費用も高額なCAR-T療法は、移植がもはや不可能になった場合に、強力かつ必要な治療法として位置づけるべきでしょう」と彼は結論付けています。

生体内遺伝子編集：よりシンプルで拡張性の高い未来

香港を拠点とする他の科学者たちは、従来の骨髄移植という過酷で莫大な費用のかかる方法とは異なり、より低コストで患者に負担の少ない方法で遺伝子編集を行うための新しい方法を模索している。

「私は、生体内ゲノム編集の分野に進出するために、独自の学術研究室を設立しました。体外で患者由来の細胞を編集して体内に戻すという、より複雑な体外法とは異なり、生体内アプローチでは、遺伝子編集剤を患部組織に直接送達することができます。この方法は、よりシンプルで拡張性が高く、潜在的にアクセスしやすい治療法を提供し、体外法が非現実的または制限されている疾患を標的とする新たな可能性を開きます」と、長年の学術的イノベーションを実際の治療法に転換するために設立され、安全性、精度、手頃な価格に明確に焦点を当て、現在香港科学技術園（HKSTP）に拠点を置くGenEditBio社の共同創設者兼会長である鄭宗立教授は述べています。

科学的な観点から見ると、生体内遺伝子編集には2つの大きな利点があります。第一に、このプラットフォームは本質的にプログラム可能です。短いガイド配列を変更することで、同じ技術を異なる遺伝子を標的とするように調整でき、治療ニーズの高い数千もの希少遺伝性疾患への応用が可能になります。同様に重要なのは、「一度の治療で完了」というパラダイムを支える点です。つまり、1回の介入でDNAレベルで根本的な変異を修正し、継続的な治療の必要性を排除できるのです。

「多くの慢性疾患や生命を脅かす疾患において、病気の根本原因を解決するこの能力は、治療法の構想と提供方法に大きな変化をもたらします。生体内ゲノム編集は、その簡便性、汎用性、そして遺伝的根源から病気に対処できる能力により、革新的な臨床的可能性を秘めています」と鄭氏は詳しく説明します。

実際、細胞の採取、改変、再注入を必要とする体外法とは異なり、これらの体内法は編集成分を患者の体内に直接投与するため、目的の組織内で標的を絞った修正が可能になります。これにより治療が効率化されるだけでなく、規制上の利点も得られます。最も重要なのは、編集が体細胞に限定され、生殖細胞系列に影響を与えないことが保証される点です。これは、国際的な規制機関が非常に厳しく監視する傾向にあるパラメータです。

香港の臨床段階バイオテクノロジー企業で、生体内手法の開発で成果を上げているもう一つの企業はInnoRNAです。「当社の最も先進的な取り組みの一つは、生体内CAR-T療法です。これは、従来の体外細胞工学を回避し、mRNAを循環T細胞に直接送達することで、レンチウイルス形質導入や複雑な製造工程を必要とせずに、CAR分子を一時的に発現させ、腫瘍特異的な反応を開始させることができます」と、同社のCEOである李林賢博士は詳しく説明しています。

肝臓を超えて：mRNA送達の次なるフロンティア

「mRNAは、恒久的な遺伝子改変やウイルス成分を用いることなく、正確かつ一時的な指示によって体内で治療用タンパク質を合成することを可能にする、根本的に洗練された治療法を提供する」と彼は述べている。

「mRNAは目的のタンパク質をコードすることで、全身的なタンパク質補充からT細胞受容体やキメラ抗原受容体（CAR）などの受容体を介した免疫調節まで、治療標的の制御された発現を可能にします。これにより、疾患をタンパク質レベルだけでなく遺伝子メッセンジャーレベル自体で対処する新しい治療パラダイムへの道が開かれます」と彼は詳しく説明する。

しかし、こうした潜在的な可能性にもかかわらず、mRNAの有効性は送達方法に大きく依存する。脂質ナノ粒子（LNP）と呼ばれる微小な脂肪の泡は、特に局所投与において最も確立されたシステムであり、リンパ系を標的とすることで強力な免疫活性化が可能となる。しかし、全身投与の場合、LNPは主に肝臓に蓄積するため、肝臓への投与が自然な導入経路となる。したがって、次の大きな科学的ブレークスルーと飛躍的進歩は、肝臓以外の臓器にも送達できるバージョンの特定となるだろう。

InnoRNAは既に可能性の限界を押し広げ始めている。「当社は肝臓に特化した4つのプログラムを進めていると同時に、標的最適化を通じて筋肉、中枢神経系、心臓組織、免疫細胞などの他の組織への送達能力も拡大しています」と、Li氏は誇らしげに語る。

肝臓を超えて：mRNA送達の次なるフロンティア

一方、再生医療・健康センター（CRMH）などの機関は、既存の細胞・遺伝子治療の枠組みの中で、既知の治療上のギャップを埋めることに力を注いでいる。「私の研究は、幹細胞生物学と再生医療、特に幹細胞を特殊な細胞に分化させて損傷した組織を置き換えること、例えば脳卒中後の神経細胞の再生などに焦点を当てています」と、同センターのマネージングディレクターである潘光金教授は述べている。

「最近では、ウイルス感染細胞や癌細胞を排除する自然免疫系の重要な構成要素であるナチュラルキラー（NK）細胞の遺伝子操作にも研究対象を広げています。NK細胞数は加齢とともに減少するため、この研究は高齢者における癌予防や感染症対策に大きな可能性を秘めています」と彼は述べています。

CRMHは、NK細胞をはじめ、マクロファージやT細胞といった他の免疫細胞を遺伝子操作して悪性腫瘍の生物学的特徴を標的とすることで、癌性増殖を排除するための汎用性の高い免疫療法ソリューションの開発を目指している。「これらのアプローチを習得することで、複数の腫瘍タイプにわたってより汎用的で効果的な治療法に対する喫緊のニーズに応えることができる」と彼は説明する。

しかし、当センターがこれまで最も目覚ましい成果を上げてきたのは神経学分野であり、神経再生に基づく疾患治療法の開発に取り組んできた。香港城市大学との共同研究により、当センターは弱視を標的としたファーストインクラスの治療薬であるNeu-001を開発した。弱視とは、幼少期の視覚入力障害が脳の視覚中枢の発達を阻害し、しばしば不可逆的な視力喪失につながる疾患である。Neu-001は米国FDAから治験薬承認を取得し、香港のInnoHKイニシアチブの下で米国での臨床試験に進む最初の薬剤候補となった。

「このような短期間でこれを実現できたことは、基礎研究を現実世界に影響を与える臨床応用へと結びつける当社の能力を如実に示しています」と、パン氏は誇らしげに語る。

二重標的CAR-T療法：精密な治療で再発を克服する

もう一つ、非常に有望なトランスレーショナルリサーチの分野として、香港の科学者たちがデュアルターゲティングプラットフォームを通して、第一世代のCAR-T療法の効果を向上・増強しようと努力している点が挙げられる。中でも、SPHバイオセラピューティクス社はその好例と言えるだろう。

「当社は最先端の細胞療法開発を先導するために設立され、主力プログラムは小児急性リンパ性白血病に対する二重標的CAR-T療法に焦点を当てています。当初から、タンデム構造を用いるのではなく、CD19抗原とCD22抗原を標的とする2つの異なるCARを単一のT細胞内に組み込むために、二シストロン設計を採用しました」と、このバイオテクノロジー企業の最高科学責任者である華張氏は語ります。

このアプローチは理論的には大きな可能性を秘めていたものの、技術的な大きな障害も抱えていた。2つのCARの発現レベルが当初は不均衡であり、治療効果が損なわれていたのである。しかし、研究チームは8ヶ月にわたり、各CARのモジュール構造を慎重に調整することで、安定した調和のとれた共発現を実現するため、広範な分子最適化を行った。この画期的な成果が、臨床応用への基盤を築いた。

CD19とCD22を組み合わせた二重標的CAR-T療法の開発の根拠は、CD19のみの構造体で観察された重大な限界に由来する。白血病細胞がCD19の発現を停止することで免疫系の検出を逃れるため、治療後6か月以内に再発が頻繁に発生する。「CD22を2番目の抗原標的として組み込むことで、最適化された二シストロン構造体は、この脆弱性を軽減し、反応の持続期間を延長するように設計されました」とZhangは説明する。

ノバルティスとカイトファーマの承認済みCAR-T療法は既に成人B細胞リンパ腫患者に用いられているが、SPHバイオセラピューティクスはCD19/CD22二重標的構築物が臨床的にも商業的にも大きな利点をもたらすと確信していた。「我々は、1つの抗原ではなく2つの抗原を標的とすることで、抗原逃避によって引き起こされる再発率を大幅に低減できることを実証し始めている。これは、単一標的療法が依然として大きな制約に直面している分野である」と彼は主張する。

香港バイオテクノロジー研究所（HKIB）の所長であるジーナ・ジャン博士は、「まだ非常に若く発展途上の分野であるにもかかわらず、香港から生まれる科学の多様性、量、質を考えると、この地域は有望な未来に向けて準備が整っており、次世代バイオメディシンの発展に大きく貢献できることは明らかです」と自信を持って予測しています。